显庆五年(660年)十月,李治风疾发作,头晕目眩,不能处理国家大事,于是让武则天处理朝政。然而也让武则天和李治出现了裂痕,也导致了武则天差一点被废。
龙朔元年(661年)正月,武则天请禁止天下妇女为俳优之戏(指演滑稽戏的艺人),李治采纳并下诏。四月,李治欲亲征高句丽,在武则天及群臣劝谏下才作罢。
武则天最初能“屈身忍辱,奉顺上意”,故而高宗力排众议,坚持立她为后。待到武则天得志后,“专作威福,上欲有所为,动为后所制”,高宗不胜其忿。麟德元年(664年),宰相上官仪请求废后,高宗亦以为然,即命上官仪起草废后诏书。左右侍从及时奔告于武则天,武则天立即到高宗面前自诉,高宗听后“羞缩不忍,复待之如初”。又担心武则天怨怒,因此哄骗她说:“我初无此心,皆上官仪教我。”从此每当高宗理政,武则天便“垂帘于后,政无大小皆与闻之。天下大权,悉归中宫,黜陟、生杀,决于其口”。
由于李治在位时期国力昌盛,武则天积极窜掇李治封禅泰山。在祭祀昊天上帝时先皇配享,祭祀皇地祇时太后配享。封禅的时候先由皇帝初献,公卿当亚献。但封禅毕竟没有皇后的事,于是她又说,封禅为祭地之仪,由太后配享,彰显后土之德。让公卿当亚献非常不妥,因为男女有别。不能让外臣来祭祀。所以要让她自己充当亚献,好孝敬孝敬自己的婆婆,李治果然答应。于是,麟德二年(665年)十月,高宗率文武百官、扈从仪仗,武后率内外命妇,从东都紫微城出发,前往泰山封禅。车乘连绵数百里,随行的还有突厥、于阗、波斯、天竺、倭国、新罗、百济、高句丽等国的使节和首领。
咸亨三年(672年)四月,武则天以两万贯脂粉钱,命人根据自己的形象在洛阳龙门石窟雕刻卢舍那大佛。此工程历时三年九个月完成。
上元元年(674年)八月,李治称天皇,武则天称天后,名为避先帝、先后之称,实欲自尊。十二月,武则天上建言十二事,被李治悉数采纳,下诏颁布施行。武则天重视农业生产,规定各州县境内,“田畴垦辟,家有余粮”者予以升奖;“为政苛滥,户口流移”者必加惩罚。她所编《兆人本业》农书,颁行天下,影响很大。而武则天执政期间,其宗教政策以尊崇佛教为主。
上元二年(675年),李治患的风眩症更厉害了,便与大臣们商议,准备让武则天摄政。宰相郝处俊谏道:“陛下奈何将高祖、太宗的天下,不传给子孙而委任给天后啊!”李治因而暂时停议。武则天得知后,就召集了大批文人学士,大量修书,先后撰成《玄览》、《古今内范》、《青宫纪要》、《少阳正范》、《维城典训》、《紫枢要录》、《凤楼新诫》、《孝子传》、《列女传》、《内范要略》、《乐书要录》、《百僚新诫》、《兆人本业》、《臣轨》等书。且密令这批学者参决朝廷奏议,以分割宰相的权力,被当时的人称作“北门学士”。同年,太子李弘病逝,李治改立自己与武则天的二子李贤为太子。