1916年春率部在四川纳溪、泸州一带击败优势袁军,迫袁取消帝制。袁死后蔡任四川督军兼省长。蔡锷组织指挥的四川战役,是护国军在大洲驿休整数日,士气复振,蔡锷决定对敌反攻。这次反攻,无论是在制定计划,组织协同,还是实施指挥诸方面,都有条不紊,果断坚决,在整个护国战争中,堪称精彩的一幕。3月16日,蔡锷令右翼赵又新梯团自白节滩经双合场进攻纳溪侧背,为主攻;中路顾品珍梯团一部由渠坝驿沿叙永河向纳溪正面佯攻,**,张煦两支队从侧翼向兰田坝迂回前进,阻击泸州援纳之敌,刘存厚师进攻牛滚场,威胁江安守敌,掩护主力攻纳。17日,几路部队同时向敌发起进攻,连战皆捷,**一路甚至挺进到距泸州仅几公里的地方。敌人退到纳溪外围组织环形防御。蔡锷见各路进展缓慢,恐合江之敌抄袭后路,遂于24日令各路军队撤出战斗,退回出发地。经此一战,敌主力“第七师将校伤亡殆尽,士兵损失过半,已无再战能力。” [11] 护国军以弱于敌人的兵力,在饷弹两缺,后方接济时断的情况下,与号称精锐的北洋军奋战数月,虽没有夺占泸州,却牵制住了敌军主力,阻止了敌军的推进,有力地配合了其它方向军队的行动,推动了全国反帝制运动的发展壮大。1916年3月22日,袁世凯被迫宣布取消帝制。泸州前线总司令张敬尧,见胜利无望,也在1916年3月31日与蔡锷达成停战协议。
袁世凯死后,黎元洪继任为民国大总统,1916年7月6日任命蔡锷为四川督军兼省长。但是,这时蔡锷的病情恶化,他草草处理了川省善后事宜,即于9月东渡日本治喉癌。1916年11月8日上午,终因医治无效,病逝于日本福冈,年仅34岁。蔡锷在遗嘱中写道:“我统率滇之护国军第一军在川战阵亡及出力人员,恳饬罗佩金等核实呈请恤奖,以昭公允;锷以短命,未能尽力为民国,应为薄葬。”1917年4月12日,蔡锷魂归故里,北洋政府在长沙岳麓山为他举行国葬。
蔡锷断言:“居今日而不以军国民主义普及四万万,则中国其真亡矣。 [16] 要实行“军国民主义”,蔡锷认为:“欲建造军国民,必先**国魂。” [17] 。至于“国魂”的具体内容是什么,蔡锷虽冥思苦想,却未能做出回答。尽管如此,他的这种探索还是有意义的。当时,国内正掀起编练新军、改革军制的热潮,把练兵作为救国的“第一要义”。而蔡锷等爱国青年则认为尚武不仅需要刀剑,而且更需要精神,御侮不仅需要枪炮,更需要国魂。提出对全民进行军事教育、军事训练,以提高国民素质。在等待接任新职期间,他伏案著书,从在论及“选将”时,蔡锷崇尚曾、胡“为将之道,以良心血性为前提”的思想,认为这是“扼要探本之论”。他说:“吾侪身膺军职,非大发志愿以救国为目的,以死力归宿,不足渡同胞于苦海,置国家于坦途。” 抒发了他立志为国捐躯的志向。谈到治军,蔡锷认为“治军之要,尤在赏罚严明”,对于“风气纪纲大弛”的军队,“与其失之宽,不如失之严”,主张“以菩萨心肠,行霹雳手段”。 同时,他也提倡官兵之间“和辑"相处,使士兵把军营视为“第二家庭”。他特别欣赏曾国藩“带兵如父兄之带子弟”这句话,认为带兵者若“能以此存心,则古今带兵格言,千言万语皆可付之一炬”。 关于作战指导,蔡锷认为:“战略战术须因时以制宜,审势以求当,未可稍有拘滞,若不揣其本,徒思仿效于人,势将如跛者之竞走,鲜不蹶也。”从这一思想原则出发,他既不完全肯定曾、胡“主守不主攻”的思想,又不被当时西方兵学家“极端的主张攻击”的思想所左右,而是根据中国军队、军费、交通等情况,提出了诱敌深入的战略设想。他说:“中国数年之内若与他邦以兵戎相见,与其孤注一掷之举,不如采取波亚战术(指游击战术),据险以守,节节为防,以全军而老敌师为主,俟其深入无继,乃一举歼除之。”与此同时,蔡锷看到“英窥西藏,法窥滇黔桂粤之谋日迫,边陲多故,危机已伏。若屏藩不固,国将不国。”(《五省边防计划》序)为此,他亲自担任主编,拟定了数万言的《五省边防计划》,即西南边防协同作战计划。该计划指出,中华民国虽然已经建立,但“内讧未靖,外患思乘”,列强侵吞中国之心不死。除沙俄日本在东、北部边境地区屡挑事端外,英国侵略者也不断从印度以武力干涉西藏,法国也往越南增兵,企图进犯滇桂。在此情况下,“西南边要尤陷危险,民国全局殆哉岌岌”。因此,蔡锷呼吁滇、川,黔、桂、粤五省实行军事联合,以便随时抗击英法侵略者的军事侵略,保卫新生的共和国。这份计划草案分三编十章,分别对五省联合军的兵力编成、作战区域和协同办法,军队的集中,展开和作战步骤,以及战前准备,兵站设置,战场建设等重大问题。作了详细的阐述和具体的规定。它在当时虽然未能实行,却充分而具体地体现了蔡锷的战区战略思想。本着维护统一的目的,是袁世凯定都北京的支持者。二次革命时,多次为袁世凯辩护。南北议和期间还曾有过呼声组阁,并曾率先在云南发行爱心公债以缓财政困难。