格拉尼卡斯战役之后，马其顿方面也损失不小，于是在公元前334年的冬天，亚历山大命令年轻的将领托勒密和塞琉古率领2000名新婚的士兵回国探亲，更重要的是，让这支部队沿途招兵买马，这2000名士兵不负所托，带来了4000名新兵
公元前333年，亚历山大率领补充好的军队抵达了伊苏斯，与大流士的主力部队直接对阵，战前，亚历山大仔细观察了地形和地军的部署情况，调整了部队的作战方式，刚开始打就击破了波斯军队的左翼，士气大涨
战争中，亚历山大发现了站在马车上趾高气昂的波斯帝王，愤怒的向他冲过去，大流士三世根本不是亚历山大的对手，幸好他的兄弟挡在他面前，奋力拼杀，惊慌的波斯帝王才逃掉，但是也因此让波斯军队士气大减，在马其顿士兵的猛攻下，几乎全军覆没，亚历山大在伊苏斯战役中获得了压倒性的胜利，波斯军队阵亡十万多人，许多高级将领，甚至波斯帝王的侄子都战死沙场，他的母亲，妻子和女儿统统被俘虏，他所携带的大量金银也被悉数缴获
伊苏斯战役是亚历山大征服波斯的里程碑，此后，他一鼓作气，率军向腓尼基发动进攻，这是波斯的主要海军基地，只要占领了这，波斯人就失去了海上优势，但是在这个地方的重要港口城市蒂尔，这座城市刚开始建立于公元前2750年，公元前一千年，这座城市的伊罗王通过填海造陆，创造出了面积可观的陆地，从此开始，不断向外殖民，公元前六世纪初，古巴比伦王就曾带兵包围这座城市13年之久，亚历山大遭到了顽强的抵抗，这座城墙非常坚固，攻入城后，万分恼火的亚历山大下令血洗这里，然后将这座城市一把火烧掉，整整七个月时间，亚历山大终于啃下了这块硬骨头
然后马其顿军队势如破竹，一路攻下巴勒斯坦，进军埃及，让亚历山大高兴的是，埃及人早已不堪忍受波斯人的奴役，到处燃起了反抗烈火，但又苦于没有实力，当他们知道伊苏斯战役的结果后，考虑到自己根本没有可以对抗军队，就主动迎接亚历山大进入了埃及，并奉亚历山大为新的“法老”，无论是来自欧洲马其顿的亚历山大大帝，还是来自亚洲波斯帝国的大流士三世，这两位帝王都知道，最终决战的时刻不远了，如果亚历山大大的胜利，那么，波斯帝国这座大厦就轰然倒塌，如果大流士三世取得胜利，他完全有能力重新振兴波斯帝国，那么，谁能获得最终的胜利？
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