2004年,应“五年之邀”,与路学长导演再度合作,主演电影《租期》,该片也被评为第十三届北京大学生电影节最佳数字电影及第三届东京SKIPCITY国际数字电影节最佳影片。2006年前后,《京华烟云》、《红衣坊》、《白蛇传》接连在央视播出,作为三部大戏男一号的潘粤明逐渐为大众与媒体熟知。其中“曾荪亚”一角如其所愿成为观众茶余饭后的“骂点”;卷入商战的“张天云”因复杂的人生经历而备受关注;挑战老版的“许仙”也因文雅痴情的塑造被称为影视剧中经典的书生形象。2006年1月16日,电影频道“影人1+1”栏目播出了他主演的两部电影《爱情钥匙》和《极度险情》。在同年的中国文联第八次全国代表大会上,被任命为新一届文联委员(中国电影家协会)。2007年6月,得到陈凯歌导演钦点,出演电影《梅兰芳》中梅兰芳的表哥——男旦“王蕙芳”一角(片中改名为朱慧芳),在梅派传人胡文阁老师的指导下学习京剧表演,用六个月的时间演了七场戏,终获剧组的肯定。
2008年4月,在古代爱情悲剧《孔雀东南飞》中饰演儒雅书生焦仲卿,演绎出一个在古代封建家庭里成长的青年男子在爱情面前表现出的渴望、挣扎以及无奈。同年9月,北京金泽太和国际文化交流有限公司被华谊兄弟并购,曾经与其签约的潘粤明自此成了“个体户”,一直没有再签经纪公司。2009年5月13日,潘粤明在福建屏南拍摄电影《为你而来》时发生车祸,造成肺部受挤压破裂,一度被下病危通知,经过几个月的休养,伤势痊愈并重新开始工作。9月,为电影《阿童木》中搞笑形象的家居机器人奥伦配音。10月末,首次挑战喜剧电影,在《花田囍事2010》中饰演一位暴力书生,与几位老资历的香港电影人同台飙戏。2010年4月,在车祸后接拍了首部电视剧《盘龙卧虎高山顶》,在剧中与刘涛再度合作。同年携手董洁出演《新萍踪侠影》,并共同参演《建党伟业》。
2011年,尝试从“小生”向“硬汉”转型,在《帝国秘符》的拍摄中一改往日的文雅形象。2013年,潘粤明一连接拍了三位导演的电影处女作:《大嘴巴子》、《脱轨时代》和《怒放之青春再见》,于同年成立了自己的工作室。
2015年,出演话剧《只因单身在一起》,这是潘粤明是首次出演话剧。12月18日,作为嘉宾出席了第十五届电影频道出品电影百合奖颁奖典礼。
2017年8月30日,悬疑罪案网剧《白夜追凶》在优酷播出,潘粤明在剧中一人分饰一对性格完全相反的双胞胎。11月20日,凭借《白夜追凶》获得首届中国银川互联网电影节最佳互联网网络剧男主角奖。11月22号,获得时尚先生年度电视剧演员奖并被聘为慈善大使。